Koronavirussairauden viruslääkevaihtoehdot 2019 (COVID-19)

Nopeassa vastauksessa Coronavirus Disease 2019: ään (COVID-19) tutkijat ja tutkijat säästävät nyt vaivaa yrittäessään löytää tehokkaita hoitomuotoja tai rokotteita. Se ei todellakaan ole helppo tehtävä. Suoritettuaan paljon tutkimusta ja tutkimusta tiedemiehet kuitenkin löytävät lopulta muutaman potentiaalisesti tehokkaan lääkkeen, jota voidaan käyttää uuden koronaviruksen torjuntaan Kelizhin lisäksi, joka osoittautui tehokkaaksi alustavissa kokeissa.

1. Remdesivir

Remdesivir (RDV, GS-5734) on uusi nukleosidianaloginen viruslääke, jonka on kehittänyt Gilead. Nukleosidianalogit voivat antaa viruksenvastaisia ​​terapeuttisia vaikutuksia estämällä virusnukleiinihapposynteesiä. RDV: tä käytetään tällä hetkellä pääasiassa Ebola-viruksen testilääkkeeksi, ja sillä on voimakkaita anti-filovirusvaikutuksia in vitro. Vaiheen III kliiniset tutkimukset on saatu päätökseen. Lancet-lehdessä raportoitiin tapaus ebolapotilaasta vuonna 2016 [2]. 39-vuotias Skotlannin sairaanhoitaja sai valitettavasti tartunnan humanitaarisen työn aikana ja sairaalahoitoon aivokalvontulehduksen vuoksi. 14 päivän kuluessa kokeellisen RDV-hoidon saatuaan virustaso aivo-selkäydinnesteessä laski hitaasti havaitsemattomaan ja toipui lopulta.

Myöhemmissä tutkimuksissa havaittiin, että RDV ei ole vain tehokas rihmaviruksia, kuten Ebola-virusta vastaan, vaan myös inhiboi hengityselinten synkytiaalista virusta, koronavirusta, Nipah-virusta ja Hendra-virusta. Ihmisen keuhkoepiteelisolujen koronavirusviljelmällä RDV: llä havaittiin olevan voimakas virusvastainen vaikutus. Sekä MERS-CoV: llä että SARS-CoV: llä niiden puolitehokas pitoisuus (EC50) oli 0,07 μM. EC50-arvot MERS-CoV: lle ja SARS-CoV: lle ovat vastaavasti 8 μM ja 17 μM [3]. Eläinkokeet osoittavat, että RDV: n ehkäisevä ja varhainen käyttö voi vähentää merkittävästi keuhkokudoksen viruskuormitusta SARS-CoV- ja MERS-CoV-tartunnan saaneilla hiirillä parantaen samalla keuhkojen toimintaa ja lievittäen oireita. Lisätutkimuksissa on havaittu, että RDV toimii paremmin in vitro -soluviljelmissä ja eläinkokeissa verrattuna Kelizhiin yhdistettynä IFN-β: een, ja se on ainoa terapeuttinen lääke, joka voi parantaa keuhkokudoksen patologisia vaurioita [4]. Nykyisten tutkimustietojen perusteella Remdesivir voi olla lupaavin antikoronaviruslääke. RDV: n turvallisuudesta ja tehokkuudesta ihmisillä ei kuitenkaan ole liittyviä tutkimuksia.

2. Kelizhi (Lopinavir / Ritonavir)

Kliinisessä käytännössä me määräämme Kelizhin HIV-tartunnan saaneille ihmisille ja yhdistämme sen muiden HIV-lääkkeiden kanssa niin sanotun "cocktail-terapian" muodostamiseksi HIV: n hoitamiseksi. Kelizhin pääaineosa on lopinaviiri, joka on proteaasinestäjä. Se estää pääasiassa proteaasin toimintaa yhdistämällä virusproteaasiin. Tällä tavalla viruksen replikaatioprosessissa tuotettua Gag-Pol-polyproteiinia ei voida hajottaa onnistuneesti ja viruksen tuottama pelletti on epäkypsää ja ei-tarttuvaa. Pelkästään lopinaviirin biologinen hyötyosuus on heikko. Yhdistettynä toiseen proteaasi-inhibiittoriin - ritonaviiriin - ritonaviiri voi estää maksan lopinaviirin katabolismia, mikä voi lisätä lopinaviirin pitoisuutta veressä, mikä parantaa viruksenvastaisen hoidon vaikutusta. Lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä on Kelizhi, jonka Yhdysvaltain FDA hyväksyi aidsin viruslääkitystä varten vuonna 2000. Vaikka lääkkeiden ottaminen aiheuttaa sivuvaikutuksia, kuten ripulia, oksentelua ja korkeaa veren lipidiarvoa, antiviaalinen vaikutus on hyvä ja resistenssieste on korkea. Siksi sitä käytetään edelleen pääasiallisena HIV-lääkityksen vastaisena lääkkeenä klinikoilla.

Koska koronaviruksen replikaatio vaatii myös virusproteaasien toiminnan, joten jos lopinaviiri, ritonaviiri ja muut HIV: n vastaiset proteaasinestäjät voivat myös sitoutua koronavirusproteaasiin estääkseen sen normaalia toimintaa, he voivat antaa antikoronavirusvaikutuksen. Aikaisemmat in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että lopinaviiri / ritonaviiri voi estää MERS-CoV- ja SARS-CoV-replikaatiota. Kun SARS-epidemia puhkesi, tutkijat Hongkongista, Kiinasta, käyttivät Kelizhiä yhdessä ribaviriinin kanssa 41 SARS-potilaan hoitoon ja totesivat, että verrattuna 111 ribaviriinilla hoidettuun potilaaseen yhdistetty hoito pienensi haittavaikutusten, kuten akuutin hengitysvaikeuden, riskiä. oireyhtymä (ARDS) tai kuolema (2,4% vs. 28,8%) tapahtui 21 päivää oireiden alkamisen jälkeen [1]. MIRACLE-niminen kliininen tutkimus on käynnissä sen arvioimiseksi, onko Kelizhi yhdessä IFN-β: n kanssa todella tehokasta ja voiko se parantaa MERS-CoV-potilaiden kliinisiä tuloksia.

3. Interferoni

Japanilaiset tutkijat löysivät ”virusinferenssi-ilmiön” vuonna 1954. Se tarkoittaa, että viruksen tartuttaessa soluun, solu voi syntetisoida ja erittää interferoni-nimisen proteiinin häiritäkseen viruksen lisääntymistä ja parantaa lähellä olevien solujen virustorjuntakykyä. Ihmisen interferoneihin sisältyy tyyppi I ja tyyppi II. Tyypin I interferoneihin kuuluvat IFN-a, p, κ, X jne., Jotka syntetisoivat ja erittävät tartunnan saaneet virussolut. Tyypin II interferoneihin sisältyy IFN-y, joita syntetisoivat pääasiassa T-lymfosyytit. Tällä hetkellä IFN-a: ta käytetään pääasiassa kliinisessä viruksenvastaisessa terapiassa, joka voi sitoutua viruksen tartunnan saaneiden solujen spesifisiin reseptoreihin aktivoimalla siten viruksenvastaiset proteiinigeenit ja syntetisoimalla sitten erilaisia ​​virusten vastaisia ​​proteiineja. Nämä viruksenvastaiset proteiinit voivat leikata virusnukleiinihappoja, estää virusproteiinien synteesiä ja estää viruskokoonpanoa estäen siten viruksen replikaatiota. IFN-a-interferonilla on myös voimakas immuuniregulaattoritoiminto, se voi aktivoida luonnolliset tappajasolut, makrofagit ja muut immuunisolut ja parantaa isännän immuunipuolustustoimintoa.

Kliinisesti IFN-a: ta on käytetty laajasti kroonisessa hepatiitissa B, kroonisessa hepatiitissä C ja muissa sairauksissa. Sitä voidaan käyttää myös paikallisesti parantamaan herpes simplex-virusinfektion ja ihmisen papilloomavirusinfektion hoitovaikutusta. ”Pneumoniitin diagnosointi- ja hoitojärjestelmä uuden koronaviruksen tartunnalle (kokeellinen versio 3)” toteaa, että IFN-α -erosolisoitua inhalaatiota voidaan käyttää anti-uutena koronavirushoitona potilaiden hengityselinten limakalvojen viruksen puhdistumavaikutuksen parantamiseksi. Lähi-idän hengitysoireyhtymän koronaviruksen (MERS-CoV) ja vakavan akuutin hengitysteiden oireyhtymän koronaviruksen (SARS-CoV) in vitro -tutkimuksissa on havaittu, että IFN-α: lla ja IFN-β: lla on estäviä vaikutuksia koronavirukseen. Kullakin alatyypillään IFN-β1b-tyypillä on paras viruksenvastainen vaikutus MERS-CoV: hen.

4. Syklofiliinin estäjä

Tutkimukset ovat osoittaneet, että SARS-CoV: n nukleokapsidiproteiini sitoutuu tiiviisti syklofiliiniin A ihmisen soluissa, mikä auttaa sen infektiota ja lisääntymistä. Vuonna 2011 sveitsiläiset ja amerikkalaiset tutkijat ilmoittivat, että syklosporiini (CsA) voi estää koronavirusta. Samana vuonna saksalaiset ja brittiläiset tutkijat osoittivat, että isäntäsyklofiliinit ovat mahdollisia koronaviruksen lääkekohteita [5]. Tutkimuslääke STG-175 on uusi syklosporiinijohdannainen, jolla ei ole immunosuppressiivista vaikutusta. Se on erittäin aktiivinen syklofiliinin estäjä samassa luokassa tunnettuja yhdisteitä, ja sitä voidaan kehittää laajaksi antikoronaaristen viruslääkkeiden spektriksi [6].

5. Muut potentiaalisesti tehokkaat lääkkeet

Muilla nukleosidianalogeilla, kuten ribaviriinilla ja fapilaviirilla, on laaja-alainen virusten vastainen vaikutus in vitro, ja teoreettisesti niillä on jonkin verran antikoronaalista virustaktiivisuutta. Koska koronaviruksen eksonukleaasin tehtävänä on kuitenkin lukea RNA, lääkkeiden, kuten ribaviriinin, vaikutus virusnukleiinihappojen replikaation estämisessä heikkenee huomattavasti. Aidsin hoidossa käytetyillä nukleosidiretrovirus-inhibiittoreilla, kuten tenofoviirilla ja lamivudiinilla, on estävä RNA-synteesi, ja on syytä tutkia, pystyykö sillä olemaan antikoronaalisen viruksen hoitovaikutus. Aiheeseen liittyviä tutkimuksia voidaan suorittaa niiden tehokkuuden lisäämiseksi edelleen Coronavirus-taudin 2019 (COVID-19) torjumisessa.

Vuonna 2007 perustettu BOC Sciences toimittaa kaikentyyppisiä kemikaaleja, kuten estäjiä, epäpuhtauksia, metaboliitteja ja API: ita.

Viite:

1. Jacobs M, Rodger A, Bell DJ, et ai. Myöhäinen Ebola-viruksen uusiutuminen, joka aiheuttaa meningoenkefaliittia: tapausraportti [J]. Lancet, 2016, 388 (10043): 498–503.

2. de Wilde AH, Jochmans D., Posthuma CC, et ai. FDA: n hyväksymän yhdistelmäkirjaston seulonta identifioi Lähi-idän hengitysoireyhtymän koronaviruksen replikaation neljä pienimolekyylisiä estäjiä soluviljelmässä [J]. Antimikrobiset aineet ja kemoterapia, 2014, 58 (8): 4875–4884.

3. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et ai. Remdesivirin ja lopinaviirin, ritonaviirin ja beetainterferonin yhdistelmän terapeuttinen teho MERS-CoV: tä vastaan ​​[J]. Nature Communications, 2020, 11 (1): 1–14.

4. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et ai. Lopinaviirin / ritonaviirin rooli SARS: n hoidossa: alkuperäiset virologiset ja kliiniset havainnot [J]. Thorax, 2004, 59 (3): 252–256.

5. Pfefferle S, Schöpf J, Kögl M, et ai. SARS-koronavirus-isäntä-vuorovaikutus: syklofiliinien tunnistaminen kohteeksi pan-koronaviruksen estäjille [J]. PLoS-patogeenit, 2011, 7 (10).

6. Gallay PA, Chatterji U, Bobardt MD, et ai. Uuden syklofiliini-inhibiittorin STG-175 [J] anti-HCV-aktiivisuuksien karakterisointi. PloS yksi, 2016, 11 (4).